【摘要】 實行治療藥物監測(TDM)，進行給藥方案個體化，可使治療指數小、安全范圍窄、毒性反應較大的抗菌藥物的使用更加安全、有效。在治療器官功能減退的患者時，尤為重要。臨床上常用的抗生素至今已有50多種，它使許多嚴重危害人類的疾病得到了有效的控制，但是抗生素并不是萬能的靈丹妙藥，不能盲目使用，應根據具體病情與藥物特性有的放矢地合理使用。實行治療藥物監測(TDM)，可以探討體液中藥物濃度與藥物療效和毒性的關系，從而制定合理的給藥方案，使給藥方案個體化，以提高藥物的療效，避免或減少不良反應;同時也為藥物過量中毒的診斷和處理提供有價值的實驗室依據，這對指導抗生素臨床合理用藥極其有用。
【關鍵詞】 抗生素;藥物監測;臨床用藥
1 抗生素TDM的指征[1]
1.1 治療指數小、安全范圍窄、毒副作用大的藥物，如氨基糖苷類抗生素及萬古霉素/去甲萬古霉素等，此類藥物在應用時既要確保療效又要盡可能減少不良反應的發生率。
1.2 有臟器功能損害的患者，肝、腎功能減退可影響藥物的代謝和排泄，尤其腎功能減退時，氟胞嘧啶、磺胺藥、磺胺增效劑等也應常規作TDM。
1.3 有效血藥濃度在患者中存在明顯個體差異，同時藥價昂貴，不宜給予所有患者較大劑量的抗菌藥物，如替考拉寧。
1.4 某些特殊部位的感染，如中樞神經系統感染，腦脊液中青霉素濃度的監測，可以確定感染部位是否已達到有效濃度，或者是否濃度過高而可能引起“青霉素腦病”。
2 抗生素的臨床監測
目前TDM實際應用最廣泛的抗菌藥物為氨基糖苷類和多肽類抗生素，在腎功能減退的患者中更被列為常規。
2.1 氨基糖苷類抗生素
氨基糖苷類抗生素在臨床上被廣泛使用，多次給藥后，在腎臟內蓄積，腎皮質內藥物濃度與腎毒性密切相關，以損害腎近曲小管為主。此類抗生素屬于濃度依賴型，要求較高的峰濃度以提高抗菌活性，較低的谷濃度以減少毒性[2]。經實驗證實[3]，大劑量少次數間歇給藥明顯優于持續多次給藥的療效，不但耳腎毒性明顯低于后者，而且患者具有較好的依從性。80年代Bettino等[4]提出了慶大霉素臨床效應與峰濃度和峰濃度/最低抑菌濃度(MIC)之間的關系，指出當峰濃度>7mg/L時，對G陰性桿菌所致肺炎療效顯著高于濃度<6mg 的對照組。實驗模型證實當血藥濃度/mic="">8～10時，殺菌效果更好。但當谷濃度>2mg/L時腎臟近曲小管上皮細胞對藥物重吸收增強，細胞損傷或死亡，相應的血肌酐升高。據文獻報道[5]，105名患者接受TDM及127名患者不接受TDM，結果顯示氨基糖苷類抗生素(慶大霉素)的峰濃度差異顯著，分別為(10.6±2.9)mg/L和(7.6±2.2)mg/L(P<>
2.2 TDM的測定方法
TDM的測定方法要求專屬性強、快速、價廉、重現性好。抗菌藥物常用的TDM測定方法有以下幾種。
⑴ 微生物方法 其所測的濃度代表抗菌藥物在體液中具有活性的部分，符合臨床實際，但專一性不強，而且費時。某些抗菌藥物單用時可考慮選用改進后的微量快速微生物法(取血量少，可在4h左右獲得結果)[17]。
⑵ 高效液相色譜法(HPLC) 與微生物法相比，HPLC靈敏度高、特異性強且快速，但是其樣品預處理較為復雜，儀器試劑的價格相對昂貴。另有報道[18]應用反相高效液相色譜法測定血漿中萬古霉素濃度，優于高效液相色譜法，具有分離效果好、色譜峰型優、靈敏度高、方法簡便快捷等優點。
⑶ 熒光偏振免疫法(FPIA) 此法目前應用較多，其具有HPLC法的優點且樣品不需要特殊處理，但儀器(TDx)較為昂貴，試劑有效期短。
3 多肽類抗生素
萬古霉素是治療耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)感染的首選藥物。但其具有耳、腎毒副反應，臨床應用時常需要進行血藥濃度監測，以避免耳、腎功能損害。關于多肽類抗生素的藥代動力學研究[7]顯示其殺菌效應與其血藥濃度超過MIC的時間及抗生素后效應(PAE)有關。耳毒性的發生與血藥濃度過高有關，血藥濃度>40μg/ml產生耳鳴，>80μg/ml持續數日可致耳聾[8]。多肽類抗生素對腎臟具有明顯毒性。一般而言，給藥方案依據峰濃度為30～40mg/L，谷濃度為5～10mg/L調整[9]。與氨基糖苷類抗生素聯合應用時，其腎毒性增加。而且一些特殊生理、病理狀態的患者如兒童、老年人、肥胖者、透析者，他們的藥代動力學參數都會發生變化。所以有必要對多肽類抗生素進行TDM，以預防、減少其對腎臟的損害。Fermandez等[10]對血液系統腫瘤患者中萬古霉素的血藥濃度監測作了成本-效益分析。結果表明，在TDM組的腎臟毒性發生率明顯低于非TDM組。TDM組和非TDM組輕度腎毒性發生率分別是13. 5%和33.3%，中度腎毒性的發生率是0和9.1%。肥胖者，萬古霉素的Vd異常增加，Ke減小，消除半衰期相應延長。合理的給藥方案是根據TBW(實際體重)給予10～15mg/kg的萬古霉素，且間隔24h給藥一次[11]。另外值得一提的是，萬古霉素的消除和腎清除能力密切相關，腎功能減退時肌酐清除率下降，半衰期延長。老年人中平均消除半衰期為12.8h [12]。萬古霉素又難以通過透析消除，對透析患者而言，起始劑量可為25mg/kg，7d給藥一次[13]。但是，一些長期治療的患者，其藥物清除和肌酐清除率并無關系[14]，可能長期用藥使藥代動力學參數發生了改變。對于這類患者，依據肌酐清除率調整用藥顯然沒有TDM安全、有效。在兒科患者中[15]，建議在治療開始的24h內測血肌酐值，并至少每周重復測定1次。對腎功能正常、劑量不超過40mg/(kg